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原醛症,隐藏于高血压人群的杀手专家共识

原醛症,隐藏于高血压人群的杀手

作者:医院内分泌科徐乃佳

来源:医学界内分泌频道   

原醛症,隐藏于高血压人群的杀手

  原发性醛固酮增多症,简称原醛症,该病是年由Conn首先发现并命名的一种肾上腺疾病。它的发生,是体内重要的盐皮质激素—醛固酮分泌增多,而使肾素-血管紧张素系统(RAS)受抑制而导致的,其发病年龄高峰为30~50岁,女性多于男性。原醛症常见原因是单侧或双侧肾上腺皮质球状带增生及肾上腺腺瘤,少数为遗传缺陷所导致的糖皮质激素可调节的醛固酮增多症、肾上腺皮质癌等。

  由于肾上腺皮质自主分泌过多醛固酮,临床表现为高血压,钠潴留所致的水肿,因排钾增多而导致的低钾血症,也有部分患者血钾正常,但高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后可诱发低钾血症。低钾引起的肌无力及失钾引发的多尿也是主要特征。血钾减少可抑制胰岛素分泌或致胰岛素抵抗,而使患者出现糖调节受损,如葡萄糖耐量减低甚至发生糖尿病,并产生心、脑、肾血管损害。另外,醛固酮过多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素,与原发性高血压患者相比,原发性醛固酮增多症患者心脏、肾脏等高血压靶器官的损害更为严重。

  国外有报道对例高血压患者进行了筛查,发现在1、2、3级高血压患者中原醛的患病率分别为1.99%、8.02%和13.2%;PAPY研究也指出在新诊断的高血压患者中原醛的患病率为11.2%。同时几个不同地区的研究表明,在难治性高血压患者中,原醛的患病率更高,为17%~23%。因而,原醛症是藏匿于高血压人群的阴性杀手,早期诊断至关重要。

六大人群需筛查,定性后再定位

  根据欧洲内分泌学会、欧洲高血压学会、国际内分泌学会、国际高血压学会和日本高血压学会共同组织制订的“原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南”,建议对以下人群进行原醛筛查:

  ①高血压分级2级(BP>~/~mmHg)、3级(BP>/mmHg);

  ②难治性高血压(联合使用3种降压药物治疗,其中必须包括利尿剂,且每种降压药物均达常规治疗剂量,血压仍大于/90mmHg);

  ③自发性或利尿剂所致的低钾血症;

  ④肾上腺意外瘤;

  ⑤早发性高血压家族史或早发(小于40岁)脑血管意外家族史;

  ⑥原醛患者中存在高血压的一级亲属。

  筛查试验常采取立卧位试验:患者于晨8:00空腹卧位采血测血浆醛固酮及肾素活性,采血前保持卧位8h,然后站立2h后再次采血。一般计算立位血浆醛固酮与血浆肾素活性比值(ARR)。ARR>25提示阳性,需做确诊试验,即定性试验。

  确诊试验可选择口服高钠负荷试验、生理盐水试验、氟氢可的松抑制试验或卡托普利试验中任何一项确诊或排除原醛。这4项试验各有其优缺点,临床医生可根据患者基本情况进行选择。口服高钠负荷试验及氟氢可的松抑制试验,由于操作繁琐,准备时间较长,目前在国内开展得较少;生理盐水试验虽然比较常用,但由于血容量的急剧增加,会诱发高血压危象及心功能衰竭,因此对于那些血压难以控制的、心功能不全的以及低钾血症的患者不应进行此项检查。

  卡托普利试验是一项操作简单、安全性较高的确诊试验,运用广泛且最多,具体方法为:患者于晨8:00空腹坐位采血测血浆醛固酮及肾素活性,采血前保持坐位30min,然后服用卡托普利50mg,继续保持坐位2h后再次采血。卡托普利试验服药2h后,醛固酮下降小于30%为阳性。但据文献报道此试验存在一定的假阴性,部分特发性醛固酮增多症(简称特醛症)患者醛固酮水平可被抑制。

  对所有定性诊断为原醛症的患者均应做肾上腺定位检查以鉴别其亚型分类及定位,并除外较大肿物的肾上腺皮质癌。推荐肾上腺CT扫描为首选的无创性定位方法,因肾上腺腺瘤较小,故应采用高分辨CT连续薄层及造影剂对比增强扫描,则可发现几毫米大小的肿瘤并提高肾上腺腺瘤的诊断阳性率。核磁共振显像在原醛症亚型中对较小腺瘤的分辨率低于CT扫描,故不推荐在原醛症中首选核磁共振检查。

  要注意的是,目前大多数患高血压的患者在检查前,都服用了不同种类或剂量的降压、利尿剂药物,而使其测定受到药物的干扰,如β受体阻滞剂可明显减少原发性高血压患者的肾素活性,噻嗪类利尿剂可因引起低血钾而影响醛固酮的合成,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)及钙通道阻滞剂(CCB)在一些原醛症患者中可减少醛固酮的合成及改善低钾血症;此外,患者的年龄、性别、月经周期、妊娠期、食物钠、钾摄入量等对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)均有不同的影响。

  为排除含钠饮食及降压药物对RAAS的影响,应在患者血压情况允许并保证患者安全的条件下,试验前停用对测定有影响的药物:β受体阻滞剂、ACEI、ARB类降压药及噻嗪类利尿剂至少2周,醛固酮受体拮抗剂至少4周,低血钾患者需口服补钾至正常或接近正常水平后再行以下检查。但如患者不能停降压药时,也应选择对RAAS影响小的非双氢吡啶类CCB、α受体阻滞剂等降压药物。同时患者应进正常钠、钾含量的饮食。

治疗,因病情而异

  如确诊为单侧肾上腺醛固酮分泌瘤或单侧肾上腺增生,应采用微创手术腹腔镜行单侧肾上腺手术切除术。术前应用醛固酮受体拮抗剂如螺内酯治疗以纠正高血压和低钾血症;如患者不能手术或为双侧肾上腺增生,则推荐长期用螺内酯治疗。螺内酯为指南推荐的常用的醛固酮受体拮抗剂,如血钾水平较低,初始剂量可为~mg/d,分3~4次口服,待血钾恢复正常,血压下降后,可减至维持量60~mg/d,长期服用,若择期进行手术,术前至少应服用4~6周。

原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识

来源中华内分泌代谢杂志

文章来源:中华内分泌代谢杂志,,32(03):-

作者:中华医学会内分泌学分会肾上腺学组

前言

为了规范原发性醛固酮增多症(primaryaldostero-nism,简称原醛症)的诊断和治疗,中华医学会内分泌学分会肾上腺学组经专家讨论,完成了本专家共识。

本共识采用国际上通用的表述推荐强度及证据质量的方法。强烈推荐使用"推荐"和数字1,较弱推荐使用"建议"和数字2表示。证据质量:●○○○,表示极低质量证据;●●○○,表示低质量证据;●●●○,表示中等质量证据;●●●●,表示高质量证据。通常按照强的推荐规范进行处理利大于弊,"弱推荐"则需要依据患者个体情况来决定最佳方案。

原醛症概况

一、定义

原醛症指肾上腺皮质分泌过量醛固酮,导致体内潴钠排钾,血容量增多,肾素-血管紧张素系统活性受抑。临床主要表现为高血压伴低血钾。研究发现,醛固酮过多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素,与原发性高血压患者相比,原醛症患者心脏、肾脏等高血压靶器官损害更为严重。因此,早期诊断、早期治疗就显得至关重要。

二、患病率

过去几十年,原醛症一直被认为是少见病,在高血压人群中不到1%。随着诊断技术的提高,特别是将血浆醛固酮与肾素活性比值(ARR)作为原醛症筛查指标后,使相当一部分血钾正常的原醛症患者得以发现并确诊。国外报道在1、2、3级高血压患者中原醛症患病率分别为1.99%、8.02%和13.2%[1];而在难治性高血压患者中,其患病率更高,约为17%~23%[2]。国内相关研究报道较少,在亚洲普通高血压人群中其患病率约为5%[3]。年由中华医学会内分泌分会牵头在全国11个省19个中心对例难治性高血压患者进行了原醛症的筛查,首次报道其患病率为7.1%[4]。由此可见,对高血压特别是难治性高血压人群进行原醛症的筛查对临床工作有着现实的指导意义。

三、病因分类

原醛症主要分为5型,即醛固酮瘤(aldosterone-producingadenoma)、特发性醛固酮增多症(idiopathichyperaldosteronism,特醛症)、原发性肾上腺皮质增生(primaryadrenalhyperplasia)、家族性醛固酮增多症(familialhyperaldosteronism)、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌(aldosterone-producingadrenocorticalcarcinoma)及异位醛固酮分泌瘤或癌(ectopicaldosterone-producingadenomaorcarcinoma,表1)。

原醛症筛查

一、筛查对象

高血压伴低血钾曾被认为是原醛症最典型的临床表现,但一些研究表明,只有9%~37%的原醛症患者存在低钾血症,由于其敏感性和特异性较低,低钾血症已不能作为筛查原醛症的良好指标。是否对所有高血压患者进行原醛症筛查,目前说法不一,考虑到仅从低血钾患者中进行原醛症筛查可能遗漏大量患者,国外学者也有建议对所有高血压患者进行筛查,但这势必会增加医疗成本。

推荐对以下人群进行原醛症筛查(1

●●●○)。

1.持续性血压/mmHg(1mmHg=0.kPa)、难治性高血压(联合使用3种降压药物,其中包括利尿剂,血压/90mmHg;联合使用4种及以上降压药物,血压/90mmHg)。

2.高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症。

3.高血压合并肾上腺意外瘤。

4.早发性高血压家族史或早发(40岁)脑血管意外家族史的高血压患者。

5.原醛症患者中存在高血压的一级亲属。

6.高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停[5]。

二、筛查方法

年Hiramatsu等[6]首次采用ARR作为原醛症筛查指标,成功地从例高血压患者中筛查出9例醛固酮瘤患者。随后,Gordon等利用ARR对包括正常血钾水平在内的高血压人群进行筛查,结果发现该病的检出率增加了10倍,而且这一方法可以在血醛固酮水平处于正常范围时对原醛症作出早期诊断。因此,我们推荐将ARR作为原醛症首选筛查指标(1

●●●○)。

1.筛查前准备:

(1)尽量将血钾纠正至正常范围。(2)维持正常钠盐摄入。(3)停用对ARR影响较大药物至少4周:包括醛固酮受体拮抗剂(安体舒通、依普利酮)、保钾利尿剂(阿米洛利、氨苯喋啶)、排钾利尿剂(氢氯噻嗪、呋塞米)及甘草提炼物。(4)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、钙离子拮抗剂(CCB)类等药物可升高肾素活性,降低醛固酮,导致ARR假阴性,因此ARR阴性不能排除原醛症,需停用上述药至少2周再次进行检测;但如服药时肾素活性1ng·ml-1·h-1或低于正常检测下限同时合并ARR升高,考虑原醛症可能大,可维持原有药物治疗。(5)由于β受体阻滞剂、中枢α2受体阻滞剂(可乐定或甲基多巴)、非甾体类抗炎药等可降低肾素活性,导致ARR假阳性,建议停用至少2周,如患者因冠心病或心律失常等原因长期服用β受体阻滞剂,临床医师根据患者情况决定是否停药。(6)如血压控制不佳,建议使用α受体阻滞剂及非二氢吡啶类CCB(表2)。(7)口服避孕药及人工激素替代治疗可能会降低直接肾素浓度(DRC),一般无需停服避孕药物,除非有更好更安全的避孕措施。

2.采血条件:

(1)清晨起床后保持非卧位状态(可以坐位,站立或者行走)至少2h,静坐5~15min后采血。(2)采血需小心,尽量避免溶血。(3)送血过程需保持室温(不要将采血管置于冰上,这样会使无活性肾素转换为活性肾素),离心后即刻将血浆冷冻保存。

3.影响ARR因素(表3):

(1)年龄:年龄65岁,肾素较醛固酮降低明显,以致ARR升高。(2)性别:女性月经前期及排卵期ARR较同年龄男性高,特别对于黄体期的女性患者,如用DRC检测可能导致ARR假阳性。(3)采血时间、最近饮食情况、体位等。(4)药物因素。(5)采血方法。(6)血钾水平。(7)肌酐水平。

4.检测技术及单位换算:

目前常用免疫测定技术检测血浆肾素活性(PRA)或DRC,前者是通过测定血管紧张素Ⅰ产生的速率来反映PRA,而后者则通过放射免疫法直接测定血浆肾素浓度。目前DRC检测方法正在不断改进中,不同方法或试剂所得的测定结果相差甚远,究竟DRC能否取代PRA作为一线的检测方法,还需进行大规模的临床试验或人群研究。醛固酮是影响ARR测定的另一重要因素,大多数中心采用放射免疫法测定血醛固酮及尿醛固酮。由于PRA、DRC及醛固酮检测单位各不相同,因此在统计数据时,必须根据不同单位进行换算。醛固酮常用单位为ng/dl(1ng/dl=27.7pmol/L,1ng/dl=10pg/ml),PRA常用单位为ng·ml-1·h-1(1ng·ml-1·h-1=12.8pmol·L-1·min-1),而DRC常用单位为mU/L(1ng·ml-1·h-1=8.2mU/L)。

5.结果判断:

ARR作为原醛症最常用的筛查指标,已被广泛应用于临床,特别门诊开展随机ARR测定,可以很大程度上提高该病检出率,使部分患者得到早期诊断和治疗。由于ARR受年龄、体位、药物等诸多因素影响,国内外各中心对ARR切点报道不一。8年《原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南》[7]中指出不同中心所定切点差异较大,当醛固酮单位为ng/dl,最常用切点是30;当醛固酮单位为pmol/L,最常用切点是(表4)。也有中心强调ARR阳性同时满足血醛固酮水平升高(醛固酮15ng/dl),以提高筛查试验的敏感性和特异性。

原醛症确诊

ARR作为原醛症筛查试验有一定假阳性,必须选择一种或几种确诊试验来避免原醛症被过度诊断(1

●●○○)。目前主要有4种确诊试验,包括口服高钠饮食、氟氢可的松试验、生理盐水输注试验及卡托普利试验(表5)。这4项试验各有其优缺点,临床医师可根据患者实际情况进行选择。口服高钠饮食及氟氢可的松试验由于操作繁琐,准备时间较长,国内无药等原因,目前临床很少开展;生理盐水试验的敏感度和特异度分别达到95.4%及93.9%。但由于血容量急剧增加,会诱发高血压危象及心功能衰竭,对于那些血压难以控制、心功能不全及严重低钾血症的患者不应进行此项检查;卡托普利试验是一项操作简单、安全性较高的确诊试验,但此试验存在一定的假阴性,部分特醛症患者血醛固酮水平可被抑制。

原醛症分型诊断

原醛症主要分为5型,即醛固酮瘤、特醛症、原发性肾上腺皮质增生(又称单侧肾上腺增生)、家族性醛固酮增多症及分泌醛固酮的肾上腺皮质癌。原醛症的分型诊断一直是临床上的难点,在很大程度上影响了治疗方案的选择,临床医师不能仅依靠影像学表现来判定病变的类型,而要结合生化指标及双侧肾上腺静脉采血(AVS)结果进行综合分析。

一、肾上腺计算机断层扫描(CT)

推荐所有确诊原醛症患者必须行肾上腺CT以排除肾上腺巨大肿瘤(1

●●●○)。

1.肾上腺CT表现:

(1)醛固酮瘤:表现为单侧肾上腺腺瘤(直径2cm),呈圆形或椭圆形,边界清楚,周边环状强化,平扫示肿块密度均匀、偏低,CT值-33~28Hu,增强后呈轻度强化,CT值增高到7~60Hu。动态增强和延迟扫描时腺瘤呈快速廓清表现。典型病例肿瘤边缘呈薄纸样环状增强,而中央往往仍为低密度。腺瘤同侧及对侧肾上腺无萎缩性改变。(2)特醛症:CT上可有不同表现:①双侧肾上腺形态和大小表现正常,或仅仅是密度稍致密;②双侧或单侧肾上腺增大,边缘饱满,肢体较粗,密度不均,或呈颗粒状;③单侧肾上腺孤立性结节,密度类似正常肾上腺或稍低;④双侧肾上腺多个小结节。(3)分泌醛固酮的肾上腺皮质癌直径常4cm。

2.点评:

肾上腺CT在诊断上存在一定局限性,小部分CT表现为双侧结节的醛固酮瘤可被误诊为特醛症;而CT表现为肾上腺微腺瘤的特醛症也可被误认为醛固酮瘤而行单侧肾上腺切除;此外,单侧肾上腺无功能腺瘤并不少见,尤其在40岁以上患者中。若影像学检查未能发现明显占位,或病灶较小不能区分肾上腺腺瘤和增生,可选择双侧AVS进行原醛症的分型诊断,进一步明确病变的侧别、数目和性质。磁共振成像(MRI)在原醛症分型诊断上并不优于肾上腺CT,MRI价格稍贵,空间分辨率低于肾上腺CT。

二、双侧AVS

推荐如患者愿意手术治疗且手术可行,肾上腺CT提示有单侧或双侧肾上腺形态异常(包括增生或腺瘤),需进一步行双侧AVS以明确有无优势分泌(1

●●●○)。

1.AVS重要性:

区分原醛症有无优势分泌对治疗方案的选择至关重要,几乎所有醛固酮瘤或原发性肾上腺皮质增生行单侧肾上腺切除后血钾水平均能恢复正常,血压下降或完全恢复正常比率也可达到30%~60%。而对特醛症及糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoid-remediablealdosteronism,GRA)患者而言,单侧或双侧肾上腺全切并不能降低患者血压,药物治疗才是首选方法。

影像学检查往往不能发现微小腺瘤,或者不能区分无功能瘤和醛固酮瘤,而AVS则是区分单侧或双侧分泌最可靠、最准确的方法。目前AVS的敏感性和特异性均可达到90%以上,要明显优于肾上腺CT(78%和75%),因此AVS被公认为原醛症分型诊断的"金标准"。但由于AVS属有创检查而且价格昂贵,应在确诊原醛症且有手术意愿的患者中进行。年《双侧肾上腺静脉采血专家共识》[10]建议以下人群可不行AVS检查:(1)年龄小于40岁,肾上腺CT显示单侧腺瘤且对侧肾上腺正常的患者;(2)肾上腺手术高风险患者;(3)怀疑肾上腺皮质癌的患者;(4)已经证实患者为GRA或家族性醛固酮增多症Ⅲ型(familialhyperaldosteronismtypeⅢ,FH-Ⅲ)。

2.插管技术:

整个过程在DSA引导下进行,患者保持卧位1h,将导管自股静脉插入,推注非离子型造影剂以确定导管位置,左侧导管应置于左膈下静脉与左肾上腺静脉交汇处,而右侧肾上腺静脉较短,呈锐角汇入下腔静脉,以致插管较困难。将导管插入左右肾上腺静脉后,推注少量造影剂证实,先弃导管内残余液体,然后采样送检,检测血皮质醇及醛固酮。为避免交叉感染,外周采血常取肘静脉或髂静脉。肾上腺静脉皮质醇与外周静脉皮质醇比值是评价插管成功的标志。

3.采血方法及评价标准:

目前常用AVS采血方法主要有3种:即非同步或同步双侧AVS、负荷剂量ACTH1-24注入后非同步或同步双侧AVS、ACTH1-24持续静脉输注下非同步双侧AVS。目前由于同步双侧AVS操作较困难,许多中心都选用非同步双侧AVS。由于左侧肾上腺静脉有左膈下静脉汇入,往往造成醛固酮、皮质醇浓度被稀释,而右侧肾上腺静脉较短,直接汇入下腔静脉,所以常用两侧各自醛固酮与皮质醇比值来校正误差。不同采血方法见表6。

4.插管失败或无条件行插管检查:

(1)对于插管失败患者,可重复行双侧AVS;(2)选用醛固酮受体拮抗剂治疗;(3)根据肾上腺CT等检查进行手术治疗;(4)进行其他相关检查(体位试验、碘化胆固醇扫描、18羟皮质醇(18OHF)测定[11]、地塞米松联合ACTH兴奋试验[12,13]、11CMetomidate-PETCT[14]、Kupers预测评分[15]等)。

基因分型在原醛症中的应用

建议年龄在20岁以下原醛症患者,或有原醛症或早发脑卒中家族史的患者,应做基因检测以确诊或排除GRA(2

●●○○)。对于发病年龄很轻的原醛症患者,建议行KCNJ5基因检测排除FH-Ⅲ(2

●○○○)。

一、家族性醛固酮增多症

1.GRA:

常染色体显性遗传病,占原醛症比例不到1%。主要特征为高血压、ACTH依赖的醛固酮分泌、低肾素以及高18OHF和18氧皮质醇(18oxoF)。尽管存在高醛固酮状态,但低钾血症并不常见。大多数患者年轻时即出现严重高血压,少部分患者血压为轻度升高或正常范围,临床表型较轻。

导致GRA发生的遗传病因是在CYP11B1(11β羟化酶)和CYP11B2(醛固酮合成酶)之间不等的遗传重组,形成CYP11B嵌合基因,由于CYP11B1的表达受ACTH的调控,嵌合基因表达的酶同时具有醛固酮合成的活性且为肾上腺皮质ACTH所依赖的表达。因此,在GRA患者中,醛固酮能被糖皮质激素抑制。

基因检测对GRA来说是一种敏感和特异的检查方法,而尿18OHF和18oxoF及地塞米松抑制试验均可能出现误诊,所以建议年龄在20岁以下的原醛症患者,或有原醛症或早发脑卒中家族史的患者,应做基因检测以确诊或排除GRA。

2.家族性醛固酮增多症Ⅱ型(familialhyperal-dosteronismtypeⅡ,FH-Ⅱ):

FH-Ⅱ是一种非糖皮质激素可抑制家族性醛固酮增多症。FH-Ⅱ患者具有肾上腺腺瘤或增生所致的原醛症家族史,其临床、生化和病理上都无法与散发性原醛症鉴别。在大多数家系中,垂直传播提示为常染色体显性遗传。FH-Ⅱ的诊断依赖于在一个家系中出现至少2例以上原醛症患者。遗憾的是,FH-Ⅱ的基因背景尚不清楚,因此目前的诊断主要根据持续升高的ARR,确诊试验阳性,且没有导致GRA的嵌合基因。在GRA和FH-Ⅱ患者的一级亲属中进行筛查可在血压正常者中发现原醛症患者,了解外显率的差异。澳大利亚的一项大型家系研究发现FH-Ⅱ和7p22染色体位点的基因存在联系。

3.FH-Ⅲ:

FH-Ⅲ型与既往描述的种类不同,其具有鲜明的临床和生化特点。表现为儿童时期严重高血压,伴有醛固酮显著升高、低钾血症和显著靶器官损害,且对积极降压治疗无效,包括安体舒通、阿米洛利,需行双侧肾上腺切除。国外研究报道其致病基因为KCNJ5突变(TA)。因此,对于发病年龄很轻的原醛症患者,建议行KCNJ5基因检测排除FH-Ⅲ型。

二、散发型醛固酮瘤基因检测

1.KCNJ5基因突变:

Choi等[16]利用外显子测序在醛固酮瘤组织发现2个钾离子通道突变(GR,LR),均为体细胞突变。钾通道基因(KCNJ5)突变可导致肾上腺细胞钠离子内流增加,细胞去极化引起电压门控钙通道开放,胞内钙离子浓度升高增加醛固酮合成酶表达,促使醛固酮瘤发生。但在不同研究中,KCNJ5在醛固酮瘤中突变率为10%~68%不等。

2.ATP1A1及ATP2B3基因突变:

Beuschlein等在9例醛固酮瘤组织中发现3例携带ATP1A1突变,2例携带ATP2B3突变。进一步扩大样本后,在例醛固酮瘤患者中,16例(5.2%)携带ATP1A1突变,5例(1.6%)携带ATP2B3突变。突变患者主要为男性与无突变者相比,醛固酮水平更高,血钾水平更低。

3.电压门控钙离子通道(CACNA1D)基因突变:

CACNA1D是电压门控钙离子通道,Scholl等在43例非KCNJ5突变醛固酮瘤患者中发现5例体细胞CACNA1D突变(11.6%),突变使肾上腺皮质细胞膜上钙离子通道持续开放,细胞内钙离子聚集,醛固酮大量合成,引起醛固酮瘤发生。

原醛症治疗

治疗原则:治疗方案取决于原醛症的病因和患者对药物的反应。原醛症的治疗有手术和药物两种方法。醛固酮瘤及单侧肾上腺增生首选手术治疗,如患者不愿手术或不能手术,可予以药物治疗。而特醛症及GRA首选药物治疗。分泌醛固酮的肾上腺皮质癌发展迅速,转移较早,应尽早切除原发肿瘤。如已有局部转移,应尽可能切除原发病灶和转移灶,术后加用米托坦治疗。醛固酮瘤或单侧肾上腺增生行单侧肾上腺切除的患者在术后早期,由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除,建议高钠饮食。如有明显低醛固酮血症表现,需暂时服用氟氢可的松行替代治疗。对于药物治疗患者,需定期复查肾功能、电解质,并检测血压,根据血钾、血压等指标调整药物剂量(表8)。

一、手术治疗

推荐确诊醛固酮瘤或单侧肾上腺增生患者行腹腔镜下单侧肾上腺切除术(ASS),如果患者存在手术禁忌或不愿手术,推荐使用醛固酮受体拮抗剂治疗(1

●●●○)。

1.腹腔镜下单侧肾上腺切除:

目前腹腔镜手术己广泛用于原醛症治疗,与传统开放手术相比,其具有手术时间短、创伤小、术后恢复时间快,手术并发症少等特点。确诊为醛固酮瘤或单侧肾上腺增生患者,选择单侧肾上腺全切术或是行保留部分肾上腺组织的ASS尚存在争议,ASS包括肾上腺肿瘤切除术、肾上腺肿瘤切除+肾上腺部分切除术。原醛症患者病侧肾上腺往往存在多发性病灶,而单纯肿瘤切除可能存在遗留肿瘤部分包膜,导致术后复发。若在手术过程中高度怀疑多发性醛固酮瘤或伴有结节样增生可能,应尽量行患侧肾上腺全切除术。

2.术前准备:

纠正高血压、低血钾。如患者低血钾严重,在服用安体舒通同时,可口服或静脉补钾。一般术前准备时间为2~4周,对于血压控制不理想者,可联合其他降压药物。

3.术后随访:

术后第1天即可停用安体舒通,同时减少其它降压药剂量。静脉补液无需加入氯化钾,除非患者血钾3.0mmol/L。术后前几周,由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除,应提高钠盐摄入,如有明显低醛固酮血症表现,需暂时服用氟氢可的松行替代治疗。

二、药物治疗

推荐特醛症首选药物治疗(1

●●●○)。建议安体舒通作为一线用药,依普利酮为二线药物(2

●○○○)。推荐GRA选用小剂量糖皮质激素作为首选治疗方案(1

●●●○)。

1.醛固酮受体拮抗剂:

(1)安体舒通:是一种醛固酮受体拮抗剂,起始治疗剂量为20mg/d,如病情需要,可逐渐增加至最大剂量mg/d。开始服药后每周需监测血钾,根据血钾水平调整安体舒通剂量。注意事项:安体舒通导致的男性乳房发育呈明显剂量相关性,必要时可同时加用氨苯蝶啶、阿米洛利等减少安体舒通剂量,以减轻其不良反应;为避免高钾血症的发生,肾功能不全CKD3期[肾小球滤过率(GFR)60ml·min-1·1.73m-2]患者慎用。肾功能不全4期及4期以上禁止服用(GFR30ml·min-1·1.73m-2)。(2)依普利酮:是一种选择性醛固酮受体拮抗剂,不拮抗雄激素和孕激素受体,不导致严重的内分泌紊乱。研究报道特醛症患者长期使用依普利酮可在有效控制血压同时尽可能避免诸如男性乳房发育等不良反应[20]。依普利酮起始剂量25mg/d,由于其半衰期短,建议1天给药2次。注意事项:肾功能不全CKD3期(GFR60ml·min-1·1.73m-2)患者慎用,肾功能不全4期及4期以上禁止服用(GFR30ml·min-1·1.73m-2)。

2.糖皮质激素:

主要通过抑制垂体ACTH分泌以减少醛固酮作用,建议服用长效或中效糖皮质激素,地塞米松起始剂量为0.~0.25mg/d;泼尼松起始剂量为2.5~5mg/d,2种药物均在睡前服用。注意事项:过量糖皮质激素治疗会导致医源性库欣综合征,影响儿童生长发育,建议使用最少剂量糖皮质激素使患者血压或血钾维持在正常范围,如血压控制不佳,可联合使用醛固酮受体拮抗剂。

3.其他降压药物:

醛固酮主要通过上调肾小管远曲小管上皮钠通道活性从而促进钠钾交换。对上皮细胞钠通道有阻断作用的药物,如阿米洛利、氨苯喋啶等对原醛症都有一定治疗效果,作为保钾利尿剂,它们能缓解原醛症患者的高血压、低血钾症状,而不存在安体舒通所致的激素相关性不良反应。但由于其作用相对较弱,且无上皮保护作用,并不作为一线用药。

ACEI、ARB可能对部分血管紧张素Ⅱ敏感的特醛症有一定治疗效果,而CCB主要用于降低血压,对醛固酮分泌并无明显抑制作用。如患者单用安体舒通治疗血压控制不佳时,可联合使用多种不同作用机制的降压药。

共识推荐要点

一、原醛症筛查

1.推荐对以下人群进行原醛症筛查(1

●●●○)。

◆持续性血压/mmHg、难治性高血压(联合使用3种降压药物,其中包括利尿剂,血压/90mmHg或联合使用4种及以上降压药物,血压/90mmHg)。

◆高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症。

◆高血压合并肾上腺意外瘤。

◆早发性高血压家族史或早发(40岁)脑血管意外家族史的高血压患者。

◆原醛症患者中存在高血压的一级亲属。

◆高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停。

2.推荐将血浆ARR作为原醛症首选筛查指标(1

●●●○)。

二、原醛症确诊

ARR作为原醛症筛查试验有一定假阳性,必须选择一种或几种确诊试验来避免原醛症被过度诊断(1

●●○○)。目前主要有四种确诊试验,包括口服高钠饮食、氟氢可的松试验、生理盐水输注试验及卡托普利试验。这四项试验各有其优缺点,临床医师可根据患者实际情况进行选择。

三、原醛症分型诊断

1.推荐所有确诊原醛症患者必须行肾上腺CT扫描以排除肾上腺巨大肿瘤(1

●●●○)。

2.推荐如患者愿意手术治疗且手术可行,肾上腺CT提示有单侧或双侧肾上腺形态异常(包括增生或腺瘤),需进一步行双侧AVS以明确有无优势分泌(1

●●●○)。

四、基因分型在原醛症中应用

1.建议年龄在20岁以下原醛症患者,或有原醛症或早发脑卒中家族史的患者,应做基因检测以确诊或排除GRA(2

●●○○)。

2.对于发病年龄很轻的原醛症患者,建议行KCNJ5基因检测排除FH-Ⅲ(2

●○○○)。

五、原醛症治疗

1.推荐确诊醛固酮瘤或单侧肾上腺增生患者行腹腔镜下单侧ASS,如果患者存在手术禁忌或不愿手术,推荐使用醛固酮受体拮抗剂治疗(1

●●●○)。

2.推荐特醛症首选药物治疗(1

●●●○)。建议安体舒通作为一线用药,依普利酮为二线药物(2

●○○○)。推荐GRA选用小剂量糖皮质激素作为首选治疗方案(1

●●●○)。

原醛症诊断流程见附件1。

附件1原醛症诊断流程

参加共识讨论的专家名单

参加共识讨论的专家名单(按姓氏拼音顺序排列):

陈兵、蒋怡然、李彩萍、李启富、宁光、汤旭磊、童安莉、王卫庆、严励、曾正陪。

原发性醛固酮增多症是怎么回事?

来源:HAOYISHENG

导语:原发性醛固酮增多症(简称原醛症),是由于肾上腺皮质发生病变从而分泌过多的醛固酮,导致水钠潴留,血容量增多,肾素-血管紧张素系统的活性受抑制,临床表现为高血压、低血钾为主要特征的综合征。大多数是由肾上腺醛固酮腺瘤引起,也可能是特发性醛固酮增多症。

病因

病因尚不甚明了,根据病因病理变化和生化特征,原醛症有五种类型:

1.肾上腺醛固酮腺瘤

发生在肾上腺皮质球状带并分泌醛固酮的良性肿瘤,即经典的Conn综合征。是原醛症主要病因,临床最多见的类型,占65%~80%,以单一腺瘤最多见,左侧多于右侧;双侧或多发性腺瘤仅占10%;个别患者可一侧是腺瘤,另一侧增生。瘤体直径1~2cm之间,平均1.8cm。重量多在3~6g之间,超过10g者少见。肿瘤多为圆形或卵圆形,包膜完整,与周围组织有明显边界,切面呈金黄色,腺瘤主要由大透明细胞组成,这种细胞比正常束状带细胞大2~3倍。光镜下显示肾上腺皮质球状带细胞、网状带或致密细胞,以及大小不同的“杂合细胞”。“杂合细胞”表现了球状带和束状带细胞的特点,有些腺瘤细胞可同时存在球状带细胞弥漫性增生。电镜下瘤细胞的线粒体嵴呈小板状,显示球状带细胞的特征。醛固酮瘤的成因不明,患者血浆醛固酮浓度与血浆ACTH的昼夜节律呈平行,而对血浆肾素的变化无明显反应。此型患者其生化异常及临床症状较其他类型原醛症明显且典型。

2.特发性醛固酮增多症

简称特醛症,即特发性肾上腺皮质增生,占成人原醛症10%~30%,而占儿童原醛症之首。近年来发病率有增加趋势。其病理变化为双侧肾上腺球状带的细胞增生,可为弥漫性或局灶性。增生的皮质可见微结节和大结节。增生的肾上腺体积较大,厚度、重量增加,大结节增生于肾上腺表面可见金色结节隆起,小如芝麻,大如黄豆,结节都无包膜,这是病理上和腺瘤的根本区别。光镜下可见充满脂质的细胞,类似正常束状带细胞。结节大都呈散在分布,也可呈簇状。特醛症的病因还不清楚。特醛症组织学上具有肾上腺被刺激的表现,而醛固酮合成酶基因并无突变,但该基因表达增多且酶活性增加。有的学者认为,特醛症的发病患者的球状带对ATⅡ的过度敏感,用ACEI类药物,可使醛固酮分泌减少。还有的学者提出特醛症发病机制假说:中枢神经系统中某些血清素能神经元的活性异常增高,刺激垂体产生醛固酮刺激因子(ASF),β-内腓肽(β-END)和α-黑色素细胞刺激激素(α-MSH)过多,致使肾上腺皮质球状带增生,分泌大量的醛固酮。研究还发现,血清素拮抗药赛庚啶可使此种类型患者血中醛固酮水平明显下降,提示血清素活性增强,可能与本症的发病有关。但尚无证据表明前述任何一种前阿片黑素促皮质激素原(POMC)产物在特醛症患者血循环中达到可刺激球状带细胞功能的浓度。特醛症患者的生化异常及临床症状均不如APA患者明显,其中血醛固酮的浓度与ACTH的昼夜节律不相平行。

3.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症

又称地塞米松可抑制性醛固酮增多症。

4.原发性肾上腺皮质增生

约占原醛症的1%。

5.醛固酮生成腺癌

它是肾上腺皮质腺癌的一种类型,占原醛症的1%~2%。可见于任何年龄段,但以30~50岁多发。

临床表现

原发性固酮增多症主要的临床表现如下:   

1.高血压

为最早出现症状。一般不呈现恶性演进,但随着病情进展,血压渐高大多数在22.6/13.3kg(/mmHg)左右,高时可达28/17.3kpa(/mmhg)。 

2.神经肌肉功能障碍

(1)肌无力及周期性麻痹甚为常见。一般说来血钾愈低,肌肉受类愈重,常见诱因为劳累,或服用氢氯噻嗪,呋塞米等促进排钾的利尿药,麻痹多累及下肢,严重时累及四肢,也可发生呼吸,吞咽困难,麻痹时间短者数小时,长者数日或更长,补钾后麻痹即暂时缓解,但常复发。

(2)肢端麻木,手足搐搦。在低钾严重时,由于神经肌肉应激性降低,手足搐搦可较轻或不出现,而在补钾后,手足搐搦往往变得明显。   

3.肾脏表现

因大量失钾,肾小管上皮细胞呈空泡变形,浓缩功能减退,伴多尿,尤其夜尿多,继发口渴、多饮,常易并发尿路感染。尿蛋白增多,少数可发生肾功能减退。   

4.心脏表现

(1)心电图呈低血钾图形

(2)心律失常较常见者为阵发性室上性心动过速,最严重时可发生心室颤动。   

5.其他表现

儿童患者有生长发育障碍,与长期缺钾等代谢紊乱有关,缺钾时胰岛素的释放减少,作用减弱,可出现糖耐量减低。

检查

1.化验检查

(1)血钾降低,24小尿钾>30毫当量,尿常呈硷性反应。

(2)血浆醛固酮定量升高,肾素或血管紧张素含量低。

2.心电图

提示低钾,常有期外收缩,QRS波增宽,ST段低平。

3.B超检查

有重要诊断价值,常可准确显示肿瘤的部位及大小,可多次重复检查。

4.X线检查

腹膜后充气造影断层有时可显示增大的肾上腺,但由于腺瘤常很小的而不能查见,目前已很少应用。

CT扫描对本病有很高诊断价值。肾上腺动脉造影也可协助诊断。

5.安体舒通治疗试验

本病的高血压及低钾,经一般降压药物及补钾治疗均不能改善,但经安体舒通治疗后,症状可很快改善,故安体舒通不仅有治疗作用,而且也是一种重要试验诊断方法。

诊断

根据临床表现和特殊实验室检查,原发性醛固酮增多症的诊断并不困难。

高血压患者,尤其是儿童、青少年患者,大都为继发性高血压,其中包括原醛症;高血压患者如用一般降压药物效果不佳时,伴有多饮、多尿,特别是伴有自发性低血钾及周期性瘫痪,且麻痹发作后仍有低血钾或心电图有低钾表现者;高血压患者用排钾利尿剂易诱发低血钾者;应疑有原醛症的可能,须作进一步的检查予以确诊或排除。由于许多药物和激素可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调节,故在检查前须停服所有药物,包括螺内酯和雌激素6周以上,赛庚啶、吲哚美辛、利尿剂2周以上,血管扩张剂、钙通道拮抗药、拟交感神经药和肾上腺素能阻滞药1周以上。个别病人如血压过高,在检查期间可选用哌唑嗪、胍乙啶等药物治疗,以确保患者的安全。原醛症的诊断,应首先确定原醛症是否存在,然后应确定原醛症的病因类型。

确诊条件如能证实患者具备下述三个条件,则原醛症可以确诊。

(1)低血钾及不适当的尿钾排泄增多:实验室检查,大多数患者血钾在2~3mmol/L,或略低于3.5mmol/L,但病程短且病情较轻者,血钾可在正常范围内。如将血钾筛选标准定在低于4.0mmol/L,则可使诊断敏感性增至%,而特异性下降至64%;血钠多处于正常范围或略高于正常;血氯化物正常或偏低。血钙、磷多正常,有手足搐搦症者游离Ca2常偏低,但总钙正常;血镁常轻度下降。

(2)醛固酮分泌增高及不受抑制:由于醛固酮分泌易受体位、血容量及钠浓度的影响,因此单独测定基础醛固酮水平对原醛的诊断价值有限,需采用抑制试验,以证实醛固酮分泌增多且不受抑制,则具有较大诊断价值。

(3)血浆肾素活性降低及不受兴奋:血、尿醛固酮水平增加和肾素活性的降低是原醛症的特征性改变。但肾素活性易受多种因素影响,立位、血容量降低及低钠等均能刺激其增高,因此单凭基础肾素活性或血浆醛固酮浓度(ng/dl)与血浆肾素活性[ng/(ml·h)]的比值(A/PRA)的单次测定结果正常,仍不足排除原醛症,需动态观察血浆肾素活性变化,体位刺激试验(PST)、低钠试验,是目前较常使用的方法,它们不仅为原醛症诊断提出依据,也是原醛症患者的病因分型诊断的方法之一。

鉴别诊断

主要应与继发性醛固酮增多症相鉴别,包括肾血管狭窄性高血压、恶性高血压、肾性高血压等。继发性醛固酮增多症血浆肾素活性及血管紧张素Ⅱ均明显升高,鉴别并不困难。

1.原发性高血压

本病使用排钾利尿剂,又未及时补钾,或因腹泻、呕吐等病因出现低血钾,尤其是低肾素型患者,需作鉴别。但原发性高血压患者,血、尿醛固酮不高,普通降压药治疗有效,由利尿剂引起低血钾,停药后血钾可恢复正常,必要时结合上述一些检查不难鉴别。

2.继发性醛固酮增多症

是指由于肾素-血管紧张素系统激活所致的醛固酮增多,并出现低血钾。应与原醛症相鉴别的主要有:

(1)肾动脉狭窄及恶性高血压此类患者一般血压比原醛症更高,病情进展快,常伴有明显的视网膜损害。恶性高血压患者往往于短期内发展为肾功能不全。肾动脉狭窄的患者约1/3在上腹正中、脐两侧或肋脊角区可听到肾血管杂音、放射性肾图、静脉肾盂造影及分侧肾功能检查,可显示病侧肾功能减退、肾脏缩小。肾动脉造影可证实狭窄部位、程度和性质。另外,患者肾素-血管紧张素系统活性增高,可与原醛症相鉴别。

(2)失盐性肾炎或肾盂肾炎晚期常有高血压伴低血钾有时与本症不易区别,尤其是原醛症后期有上述并发症者。但肾炎或肾盂肾炎晚期往往肾功能损害严重,伴酸中毒和低血钠。低钠试验不能减少尿钾,血钾不升,血压不降。螺内酯试验不能纠正失钾与高血压。血浆肾素活性增高证实为继发性醛固酮增多症。

3.其他肾上腺疾病

(1)皮质醇增多症尤其是腺癌或异位ACTH综合征所致者,但有其原发病的各种症状、体征及恶病质可以鉴别。

(2)先天性肾上腺皮质增生症如11β-羟化酶和17α-羟化酶缺陷者都有高血压和低血钾。前者高血压、低血钾系大量去氧皮质酮引起,于女性引起男性化,于男性引起性早熟,后者雌雄激素、皮质醇均降低,女性性发育不全,男性呈假两性畸形,临床上不难鉴别。

4.其他

假性醛固酮增多症(Liddle综合征)、肾素分泌瘤、Batter综合征、服甘草制剂、甘珀酸(生胃酮)及避孕药等均可引起高血压和低血钾。血浆肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统检查,现病史和家族史有助于鉴别。

治疗

原醛症的治疗取决于病因。APA应及早手术治疗,术后大部分患者可治愈。PAH单侧或次全切除术亦有效,但术后部分患者症状复发,故近年来,有多采用药物治疗的趋向。APC早期发现、病变局限、无转移者,手术可望提高生存率。IHA及GRA宜采用药物治疗。如临床难以确定是腺瘤还是增生,可行手术探查,亦可药物治疗,并随访病情发展、演变,据最后诊断决定治疗方案。

1.手术治疗

为保证手术顺利进行,必须作术前准备。术前应纠正电解质紊乱、低血钾性碱中毒,以免发生严重心律失常。

2.药物治疗

凡确诊IHA、GRA、及手术治疗效果欠佳的患者,或不愿手术或不能耐受手术的APA患者均可用药物治疗。IHA的治疗可选用以下药物:

(1)醛固酮拮抗药螺内酯是原醛症治疗的首选药物,它与肾小管细胞质及核内的受体结合,与醛固酮起竞争性抑制作用,致使潴钾排钠。当体内醛固酮过多时,螺内酯作用特别明显,但醛固酮的合成不受影响,用药期间,醛固酮的含量不变。

(2)钙通道阻滞药可抑制醛固酮分泌,并能抑制血管平滑肌的收缩,减少血管阻力,降低血压。

(3)血管紧张素转换酶抑制剂可使醛固酮分泌减少,改善钾的平衡并使血压降至正常。临床常用的有卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利等,具体用法同高血压的治疗。常见的不良反应有咳嗽、皮疹、头痛、胃肠道不适等。本药与保钾利尿药合用时可引起高血钾,应慎重。

(4)抑制醛固酮合成的药物氨鲁米特(氨基导眠能),能阻断胆固醇转变为孕烯醇酮,使肾上腺皮质激素的合成受抑制。酮康唑,为咪唑衍生物,大剂量时可阻断细胞色素P酶,干扰肾上腺皮质的11β-羟化酶和胆固醇链裂酶活性,可使原醛症患者醛固酮显著减少,血钾及血压恢复正常。但不良反应较大,长期应用有待观察。

(5)垂体因子抑制剂赛庚啶为血清素抑制剂,可抑制垂体POMC类衍生物的产生,使患者醛固酮水平明显减低,用于治疗增生型原醛症。但对血钾和血压及长期疗效仍待观察。有的作者试用醛固酮刺激因子(ASF)制剂或鸦片素拮抗剂治疗IHA。

(6)糖皮质激素地塞米松对GRA患者有效。适宜剂量可长期服用。必要时可加用一般降压药。用药后可使血压、血钾、肾素和醛固酮恢复正常,使患者长期维持正常状态。用药期间需定期测血电解质、注意血钾变化及药物不良反应。

(7)肾上腺醛固酮癌大多数APC患者确诊时癌细胞已发生广泛转移,可考虑使用大剂量顺铂治疗。

感谢您对“一附院内分泌科”







































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