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聚焦高盐高血压患者管理策略

我国每年因心脑血管疾病死亡的约有万人,其中一半与高血压有关。随着人口老龄化,我国高血压的发病率逐年上升,每5个成人中就有1人患高血压。然而,高血压的知晓率、治疗率和控制率却不尽如人意。由于高钠、低钾膳食是我国大多数高血压患者发病主要的危险因素之一,我国60%的高血压患者对盐敏感。本文旨在探讨高盐饮食与高血压的关系,目的是提出高盐饮食、盐敏感性高血压患者的管理策略,通过生活方式改变和恰当的药物选择更有效地降低血压。

一、高盐饮食与高血压之间的关系

早在公元前年的《皇帝内经》中就有“咸者,脉弦也”的论断。脉弦意思是脉搏像紧绷的琴弦拨动一样,有一定的劲度和急促感,也就是高血压患者血管壁平滑肌紧张度增高导致的脉象。近百年来,流行病学、动物实验及临床研究证明了钠盐(氯化钠)是原发性高血压重要的相关因素,且盐与血压存在剂量-效应关系。撒哈拉沙漠南部的土著人几乎不吃盐,很少发现高血压病患者。曾有研究以人均每天摄盐量统计:爱斯基摩人4克,高血压患病率4%;美国人10克,患病率10%;北京盐摄入14.45克,患病率14.22%;日本北海道农民27克,患病率高达40%。中国高血压指南指出钠盐摄入量与血压水平和高血压患病率呈正相关,而钾盐摄入量与血压水平呈负相关。膳食钠/钾比值与血压的相关性甚至更强。我国14组人群研究表明,膳食钠盐摄入量平均每天增加2克,收缩压和舒张压分别增高2.0mmHg和1.2mmHg。盐和血压国际性研究(internationalstudyofsaltandbloodpressure,INTERSALT)证实,24h钠排泄量(反映钠摄入量)每减少mmol,收缩压和舒张压分别减少6.0mmHg和2.5mmHg(1mmHg=0.kPa)。随着研究的深入,人们发现钠盐与靶器官损害相关,除了肾脏损害、心肌肥厚、血管重塑,还与胰岛素抵抗、代谢综合征、内皮功能受损等相关联,且这种关系既来源于钠盐对血压的影响,也有独立于血压之外的机制。而且,多项研究也表明限盐可减少左心室肥厚程度、尿蛋白水平、终末期肾病风险和心脑血管病风险。

二、高盐与高血压的相关机制

目前关于盐敏感性高血压的形成机制尚不十分明确,主要有以下学说:(一)肾脏钠代谢障碍和肾脏损伤学说:1.肾脏钠钾代谢障碍在盐敏感性高血压形成中处于中心地位,动物和人群研究发现盐敏感者的压力-尿利钠排出曲线右移,表现为斜率降低、曲线变得平坦。与肾脏“压力-尿利钠”排出曲线偏移缺陷相关联的高血压发生机制有:涉及钠排泄的一些血管活性介质或转运分子表达或调控基因的变异;肾髓质血流减少致局部组织缺血;诸多肾内血管活性介质,如肾素血管紧张素系统、一氧化氮和髓脂素Ⅱ表达改变;由于氧化失活造成肾内一氧化氮缺失,刺激管球反馈系统,增加钠的重吸收。2.先天性肾单位数目减少,限制钠的滤过,使压力-尿利钠排出曲线右移,肾脏排钠功能延迟;肾脏获得性微小损伤和间质纤维化以及肾血流动力学自我调控异常和遗传性肾排钠缺陷。(二)中枢神经机制学说:膳食盐摄入对循环系统的中枢神经调控的影响依赖于延髓头端腹外侧区(rostralventrolateralmedulla,RVLM)脊髓交感神经元,在增加膳食盐摄入同时于RVLM局部注射γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA),可增强交感神经抑制反应及降压反应,对Dahl盐敏感大鼠表现更为明显。故有研究者提出中枢RVLM区调整作用使交感神经活性增强可能是盐敏感性高血压的发病机制之一。(三)血管内皮功能紊乱机制学说:大量动物和人群研究显示,盐敏感动物和患者均存在血管内皮功能的失调,主要表现在盐负荷后内源性一氧化氮合酶未上调所致一氧化氮适应性代偿生成不足和内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase,eNOS)抑制剂非对称性二甲基精氨酸(asymmetricdimethylarginine,ADMA)合成过量,一氧化氮合成受抑致使内皮依赖性血管舒张功能障碍,进而参与盐敏感性高血压的形成。(四)皮肤下“第三间隙”缓冲功能调控缺陷学说:Titz等提出一种新的理论,即在皮肤间质中存在一个新的钠盐存储区域,形成“第三间隙”,该区域间质中含有大量的蛋白聚糖,蛋白聚糖中的糖胺聚糖是多阴离子化合物具有结合Na+的作用,结合后的Na+不再对渗透压起作用;此外,高盐喂食可造成大鼠皮肤的间质高张Na+积聚,造成正常个体淋巴毛细管网络的密度增加和增生,以上特点构成第三间隙的缓冲作用。研究表明高盐摄入可诱导皮肤间质的单核吞噬细胞系统(mononuclearphagocytesystem,MPS)的张力应答增强子结合蛋白(tonicityresponsiveenhancerbindingprotein,TonEBP),引起血管内皮生长因子C(vascularendothelialgrowthfactor-C,VEGF-C)信号转导,通过激活eNOS生成一氧化氮,进而使淋巴毛细管扩张增生,最终缓减高盐引起的容量扩张,血压保持正常。而该信号转导出现异常时,高盐膳食则可使血压明显升高。该理论和研究结果提示“第三间隙”缓冲功能调控缺陷可能是盐敏感性形成的另外一种肾外机制。

三、如何评估高血压患者盐敏感性及盐摄入量?

(一)血压的盐敏感性

人群内个体血压对盐负荷或限盐呈现不同的反应,存在盐敏感性现象。盐敏感性是连接盐与高血压的遗传基础,是原发性高血压的一种中间遗传表型。盐敏感性可定义为相对高盐摄入所引起的血压升高,存在明显的个体差异与遗传倾向。盐负荷后血压升高明显者为盐敏感者,盐负荷后血压升高不明显甚或下降者为盐不敏感者。与血压盐敏感性相关联的高血压称为盐敏感性高血压。

(二)盐敏感性高血压患者临床特点

1.盐负荷后血压明显增加,而限制盐的摄入量或利尿缩容则可使血压显著降低;2.血压变异性大:短时血压变异性分析显示,盐敏感者血压变异性大于盐不敏感者;24h动态血压监测显示,盐敏感性高血压患者的血压倾向于非杓型变化特征、昼夜差值缩小、夜间谷变浅;心率变异性夜间高频成分降低、低频与高频成分比值增大;3.血压的应激反应增强:盐敏感者进行精神激发试验和冷加压试验研究,血压的升高值明显高于盐不敏感者,持续时间也较长;4.靶器官损害出现早,尿微量白蛋白排泄量、左心室质量均明显高于盐不敏感者;5.胰岛素抵抗:盐敏感者往往伴有胰岛素抵抗表现,特别在盐负荷情况下盐敏感者的血浆胰岛素水平较盐不敏感者明显升高,胰岛素敏感性指数降低。

此外,大量随访研究表明,正常血压人群中盐敏感者较盐不敏感者远期血压增长幅度和高血压发生率明显增高,心血管事件发生率及死亡率也显著升高,即使血压正常的盐敏感者也与高血压患者的心血管事件发生率和死亡率相似。

(三)建议进行盐敏感性和盐评估的高血压人群

老年、肥胖、出生体质量过低或过高(3.05kg或4.0kg)、早产儿(胎龄37周)、难治性高血压,有过妊娠高血压的女性,有心脑血管病家族史,北方单药控制未达标人群以及高盐摄入地域的患者。

(四)如何判断盐敏感性?

1.盐敏感性试验

目前,对于血压的盐敏感性定义还没有统一的标准,通常认为摄盐后血压变化幅度5%-10%为盐敏感性。人群盐敏感性的鉴别方法报道较多,缺乏统一、规范的测量方法和判断标准。总体分为急性静脉盐负荷试验和慢性盐负荷试验,主要分歧在于盐负荷量、判断标准及干预时间等方面。急性静脉盐负荷法实验是年由美国学者Luft等首创,此后Weinberger等对其进行了改进,试验分两天完成:第1天盐水负荷期(随意膳食下,8:00-12:00静脉输注生理盐水mL)→第2天削减钠量期(全天10mmoL低盐膳食,10:00、14:00和18:00分别服利尿剂呋塞米(速尿)40mg,测量两期末的血压,平均动脉压差>10mmHg(1mmHg=0.kPa)者为盐敏感者,<5mmHg者为盐不敏感者。慢性盐负荷试验(Weir法):导入期(4周随意膳食)→高盐期(2周含钠mmoL/d膳食)→洗脱期(1周随意膳食)→低盐期(2周含钠40mmoL/d饮食),受试者平均动脉压从高盐→低盐,或低盐→高盐时变化≥3mmHg即为盐敏感者,否则判定为盐不敏感者。国内外学者对急慢性盐负荷试验检测盐敏感性结果进行比较发现,二者在确定盐敏感性方面存在较好一致性。

由于血压的变化受诸多因素影响,血压的检测也容易产生随机误差。此外,人群中血压对盐的反应性呈现连续的正态分布特征,因此有关盐敏感性的判断标准十分复杂,仍是一个有待继续探讨的问题。

2.盐敏感性标志物识别

目前,尚未发现单一的血浆中特殊成分可以作为盐敏感高血压的标志物。由于现有盐敏感性基因检测方法过于繁杂,不适于人群筛选及临床应用。因此,识别盐敏感性的生物标记物用以诊断盐敏感性高血压具有重要意义。迄今在啮齿动物模型中已发现至少有85个基因与盐敏感有关。临床上已发现一些参与盐敏感性高血压的单基因疾病,如糖皮质激素可矫正的醛固酮增多症、Liddle综合征、假性盐皮质激素增多症以及类固醇11β-羟化酶缺乏症等。近年来采用候选基因策略,通过全基因组关联分析(genome-wideassociationstudy,GWAS)还发现多个基因遗传变异与血压的盐敏感性存在关联,这些基因主要集中在与肾脏钠、钾代谢相关的离子通道、载体及相关调控因素上,如肾脏上皮钠通道、氯离子通道、Ka、钠/钙交换体、WNK缺乏赖氨酸蛋白激酶1、血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶1以及肾素血管紧张素醛固酮系统(reninangiotensinaldosteronesystem,RAAS)(血管紧张素Ⅰ/Ⅱ、血管紧张素受体、细胞色素P家族成员11B1和11B2等)、内皮系统组分(内皮素1和eNOS-3等)、交感神经系统组分(β2肾上腺素受体和G蛋白耦联受体激酶4)、内源性活性肽(Apelin)/血管紧张素受体AT1相关的受体蛋白(putativereceptorpro-teinrelatedtotheangiotensinreceptorAT1,APJ)系统(Apelin受体)、激肽释放酶-激肽系统(激肽释放酶1)、多巴胺能系统(多巴胺受体、G蛋白耦联受体激酶4)等。由于研究对象人群不同,造成种族差异及遗传异质性,实验和统计方法差异和样本量偏小等,对上述遗传变异位点与盐敏感性的关联结果的报道并不一致。目前尚缺乏一致公认的与人类盐敏感性高血压直接相关的致病基因证据。后期应扩大样本量对已有结果进行重复验证,并对人群流行病学研究中报道的阳性位点进行功能学研究,进而识别与盐敏感性相关基因变异。此外,还可通过大规模测序研究以识别功能性遗传变异,并确定与盐敏感性相关的基因遗传变异。由于盐敏感性高血压受多个基因和环境因素的共同调控(基因-环境作用),单个指标只能反映盐敏感性高血压的某一环节,并不能从本质上解释盐敏感性高血压发生发展的机制。因此单个标志物难以作为诊断靶点,多个相关候选标志物的组合可能是盐敏感性高血压诊断研究突破的方向。

(五)如何进行盐摄入量评估?

1.24h尿钠法

由于钠98%经过肾脏排泄,以24h尿钠计算膳食中钠的摄入量,被公认为测定膳食钠的金标准而广泛应用于人群研究。根据氯化钠在食盐中的比例(99%)以及钠在氯化钠中的比重,计算每日摄入盐量(g)。即每日盐摄入量(g)≈尿钠浓度(mmol/L)×24h尿量(L)÷×5.85(g/mmol)。mmol钠相当于5.85g氯化钠(≈6g)。正常盐量摄入:6g/d(24h尿钠排泄mmol);中等盐量摄入:6-12g/d(24h尿钠排泄-mmol);高盐量摄入:12g/d(24h尿钠排泄mmol)。然而有研究表明,尿钠个体内差异可高达30%。因此,单次的测定不具代表性,应收集多的样本以缩小个体内差异对估计值的影响。

2.点尿钠法

此方法首先基于两个假设:一是24h尿肌酐排泄量近似等于其预测值;二是“24h尿钠/24h尿肌酐”与点尿中“尿钠浓度/尿肌酐浓度”呈正比,从而有“24h尿钠”正比于点尿中“尿钠浓度/尿肌酐浓度”×24h尿肌酐预测值。只需留取单次尿,测定钠及肌酐浓度,估算24h尿肌酐,就可以推测24h尿钠量。可见这一方法具有简单、易操作、花费小、可连续检测膳食钠量等优点。有大量研究证明点尿得到的“钠/肌酐”与24h尿钠显著相关。Tanaka等使用国际食盐与高血压研究(internationalstudyofsaltandbloodpressure,INTERSALT)中的名日本人数据,得出由点尿钠估算24h尿钠公式:24hUNaV(mEq/d)=21.98×XNa0.;XNa=SUNa/SUCr×PRCr;PRCr(mg/d)=-2.04×年龄+14.89×体质量(kg)+16.14×身高(cm)-.45(SUNa代表点尿钠浓度,SUCr代表点尿肌酐浓度,PRCr代表预测24h肌酐值)。应用该公式在另名体力劳动者进行验证,证实该方法可估测人群24h钠排泄均值,但不适合个体。Elliott等分析了INTERSALT中来自52个人群79个样本中的数据,也发现用点尿钠估算的“钠/肌酐”与尿钠排泄正相关。但点尿钠法仍存较大的争议,研究表明“钠/肌酐”在一天内存在较大的变化,让人质疑采用点尿浓度估计钠排泄量的可行性。另一问题就是取点尿样的时间,即在一天何时取样估测的尿钠量准确度最高。有研究发现“PM时间点”(即晚餐前傍晚时)的尿样与24h尿钠相关性最强;也有报告认为最好的相关时间在第二天清晨或者8:00-12:00,采用夜尿的相关性并不好。这些结论的差异可能由于研究人群的不同而引起。

3.夜尿钠法

人们通过大量研究分析不同时段尿钠与全天尿钠的相关性,结果发现夜尿钠与其相关性最大。流行病学研究中,可在大样本中随机抽取子样本,在子样本中收集24h尿和夜尿。通过子样本的夜尿钠和24h尿钠量,得到夜尿钠与24h尿钠转换的公式,其余大样本则只需收集夜尿,就可得到其24h尿钠。但是也有研究表明,夜尿与24h尿的比率收到年龄、性别、种族及不同个体间的影响,还是存在一定不足。

4.其他

其他还有称重法、化学分析法等,虽然较为客观,但操作繁琐,不适合大规模或长期研究。通过被调查人员自我报告的膳食史法、24h回忆法、食物记录法、食物频率问卷法等来估测钠盐摄入,操作较为简便,但主观性较强,易产生记忆偏差,可重复性差。虽然24h尿钠测定被认为是金标准,然而在大规模人群研究中实施较为困难,临床开展也存在一定限制。因此,需在不同人群、不同对象中研究,选择不同的方法,以保证操作的可行性和结果的可靠性。

四、如何进行生活方式及药物干预?

(一)生活方式干预

我国城乡居民平均每人每日盐的摄入量为12克,其中农村12.4克,城市10.9克,北方地区高于南方地区,远超中国居民膳食指南推荐量6克。高盐饮食导致的健康危害将会成为我国的重要公共卫生问题,限盐是主要针对盐敏感性高血压者的重要干预手段,根据其盐的摄入给予不同程度的限盐措施。限盐主要措施包括:1.尽可能减少烹调用盐,每人每餐放盐不超过2克,即一个2克的标准盐勺,每人每天摄入盐不超6克(普通啤酒瓶盖取胶垫后一瓶盖相当于6克);2.尽量避免或减少进食含高钠盐的榨菜、咸菜、腌菜、腌肉、咸鱼、火腿、香肠等传统腌制品以及调味品如味精、酱油、黄酱、辣酱等;3.尽可能多食用新鲜蔬菜,利用蔬菜本身的风味来调味,例如将青椒、番茄、洋葱、香菇等和味道清淡的食物一起烹煮,可起到相互协调的作用;4.充分利用辣或醋、柠檬汁、苹果汁、番茄汁等各种酸味汁来增添食物味道;5.早餐尽量不吃咸菜或豆腐乳(一块4cm2的豆腐乳含钠盐量5g);6.非糖尿病的高血压患者可用糖醋调味,以减少对咸味的需求;肾功能良好者,采用富钾的低钠盐代替普通钠盐,减少钠而增加钾摄入量;7.政府方面需要动员全社会食品、餐饮行业广泛参与降低钠盐,添加标示高钠盐产品等,并利用多媒体宣传盐与高血压的关系。对于不同盐摄入量的高血压患者给予不同的干预措施,见流程图1。

那么,限盐是否百利而无一害?前瞻性城乡流行病学研究(prospectiveurbanruralepidemiologicalstudy,PURE)属观察性研究,患者为非随机入选,收集一次晨尿估算24h尿钠值。该研究结果在肯定尿钠排泄水平与血压,尤其收缩压连续正相关的同时,观察到尿钠小于4g时,心血管死亡、主要心血管事件及全因死亡增加。而年发布的美国限盐干预试验(TOHPI、II),受试者5年回顾性纵向分析表明,将钠盐摄入量降低到1.5-2.0g仍能减少心血管病事件的发生。目前来说,高盐饮食对高血压的危害有确切证据,但过低的盐摄入对于心血管系统的影响仍不得而知。

(二)药物干预

1.利尿剂

选择适当的降压药物有助于针对高盐摄入、盐敏感性高血压患者的血压控制。

利尿剂的利钠缩容机制对盐敏感性高血压具有良好效果,特别适宜于高盐摄入、盐敏感性高血压的治疗。国际非洲裔高血压学会年发表的非洲裔高血压诊疗意见中推荐利尿剂和钙拮抗剂作为首选药物,尤其针对高盐摄入和盐敏感性高血压患者。日本高血压指南特别指出利尿剂对盐敏感性高血压有明确的疗效。小剂量利尿剂作为在高盐摄入、盐敏感性高血压人群中证据最多效果最确切的药物,应得到广泛使用。

2.钙拮抗剂

研究证明盐敏感性高血压患者存在细胞内钠、钙及镁的代谢异常,应用钙拮抗剂有助于对抗钠盐介导的细胞内离子改变和升压反应。另外,钙拮抗剂增加肾血流量和肾小球滤过率,降低肾血管阻力,产生排钠、利尿作用。因此,钙拮抗剂对盐敏感性高血压具有良好降压效果。

3.RASS阻断剂

高盐摄入可增强组织中RASS的活性,升高血管紧张素II水平,加重靶器官损害。因此,充分阻断组织中RASS活性在高盐摄入、盐敏感性高血压患者的靶器官保护治疗中具有重要意义。RASS阻断剂具有良好的靶器官保护作用,长期应用可明显抑制血管重塑,改善血管性疾病的内皮功能,逆转心肌肥大,降低尿蛋白,延缓动脉粥样硬化的进展,保护血脑屏障,从而降低临床心血管事件和脑卒中发病风险。

因此,对高盐摄入、盐敏感性高血压患者合理有效的降压治疗是利尿剂或钙拮抗剂与RASS阻断剂联合。不仅增强降压疗效,也有助于保护靶器官,且可抵消或减轻各自的不良反应。药物治疗前或中间的过程中需评估心功能和肾功能,依据血压水平来进行血压管理,见图2。此外,中成药方面也有研究表明丹参酮II能够减弱高盐喂食导致高血压大鼠下丘脑室旁核区氧化应激增强,修复炎性细胞因子与抗炎性细胞因子的失平衡,进而抑制交感神经兴奋,降低平均动脉压。

五、总结

总之,高盐饮食与高血压密切相关,同时也加重心、脑、肾等靶器官的损害。我国居民盐摄入量明显高于膳食指南的推荐量,高钠低钾饮食成为高血压的重要危险因素之一。在临床中,对高血压患者,特别是药物控制不良的高血压患者,尽可能对其进行盐敏感性及盐摄入量的评估。在生活方式干预的基础上,因地制宜地选择降压药物,才能更具有效地控制血压。

注:*准备服用低钠盐时需评估肾功能及血钾水平,如果血钾≥5.0mmol/l或肌酐≥umol/L,则仍服用“普通食盐”;#所有高血压患者,如无肾功能不全及高血钾症,建议增加膳食中钾的摄入。

图1生活方式干预建议流程

注:RASI:肾素血管紧张素系统阻断剂。

图2药物治疗建议流程

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